摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種重新編程 T 細(xì)胞（一種對(duì)抗感染和腫瘤的白細(xì)胞）的新方法。
喬治城大學(xué)隆巴迪綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種重新編程 T 細(xì)胞（一種對(duì)抗感染和腫瘤的白細(xì)胞）的新方法，使其具有更強(qiáng)的記憶力，從而更有效地殺死癌細(xì)胞。
該研究結(jié)果于 2026 年 1 月 12 日發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上，它強(qiáng)化了一種已知的策略，即阻斷 PARP 的細(xì)胞活性。PARP 是一種能夠檢測(cè)細(xì)胞中 DNA 異常并進(jìn)行修復(fù)的酶。
“這為我們了解免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作開(kāi)辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，更重要的是，它為開(kāi)發(fā)治療癌癥的新策略開(kāi)辟了道路，”喬治城大學(xué)隆巴迪高級(jí)免疫療法研究中心主任兼Loop免疫腫瘤學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室主任Samir N. Khleif醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。
當(dāng)PARP過(guò)度活躍時(shí)，會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而用于阻斷PARP的藥物被稱(chēng)為PARP抑制劑。喬治城大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，使用這類(lèi)藥物抑制一類(lèi)關(guān)鍵免疫細(xì)胞（稱(chēng)為CD8 T細(xì)胞）中的PARP，可以顯著增強(qiáng)這些細(xì)胞的功能，并提高機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
圖1 PARP抑制通過(guò)轉(zhuǎn)錄與代謝重編程促進(jìn)CD8+中央記憶性T細(xì)胞擴(kuò)增
研究人員在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑能夠幫助CD8 T細(xì)胞分化為更高級(jí)的記憶型T細(xì)胞，使其更有效地被激活，并更強(qiáng)力地攻擊癌細(xì)胞。這一過(guò)程是通過(guò)重編程細(xì)胞代謝實(shí)現(xiàn)的，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力，并延長(zhǎng)其作用時(shí)間。簡(jiǎn)而言之，這些增強(qiáng)的記憶型T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的記憶力和抗腫瘤活性。
PARP抑制劑可有效治療多種攜帶特定突變（例如BRCA突變）的癌癥，這些突變會(huì)導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷。重要的是，在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)論癌癥中是否存在特定的DNA突變，這些藥物都能增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。
據(jù) Khleif 稱(chēng)，這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了 PARP 抑制劑在多種癌癥中的潛在用途，并表明 PARP 抑制劑可以與免疫療法聯(lián)合使用，以拓寬其用途并有可能獲得更高的療效。
“我們發(fā)現(xiàn)的新型T細(xì)胞是更優(yōu)秀的記憶性T細(xì)胞。它們對(duì)異源抗原的反應(yīng)更強(qiáng)，存活時(shí)間更長(zhǎng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤活性。它們對(duì)于強(qiáng)效、持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要，而這種免疫反應(yīng)與更好的患者預(yù)后密切相關(guān)，”Khleif指出。“通過(guò)促進(jìn)這些T細(xì)胞的增殖，PARP抑制劑有望提高癌癥免疫療法的療效?！?/div>
圖1 PARP抑制通過(guò)轉(zhuǎn)錄與代謝重編程促進(jìn)CD8+中央記憶性T細(xì)胞擴(kuò)增
在之前發(fā)表于《自然免疫學(xué)》雜志的研究中， Khleif及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的T細(xì)胞重編程策略，即靶向一條不同于PARP通路的通路。他們發(fā)現(xiàn)MEK通路也可用于不同情況下增強(qiáng)癌癥治療效果。
Khleif 說(shuō)：“我們最近的兩項(xiàng)研究共同為一個(gè)新的、重要的研究領(lǐng)域鋪平了道路，即利用小分子靶向信號(hào)通路，將 T 細(xì)胞重編程為新的、特定的亞型?！?/div>
圖2 PARP抑制增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)
小分子抑制劑，例如奧拉帕尼（研究人員在實(shí)驗(yàn)中使用的藥物之一，目前用于治療某些癌癥患者），與大分子抗體不同，能夠輕松進(jìn)入細(xì)胞，靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。這類(lèi)抑制劑的作用可以通過(guò)改變濃度進(jìn)行精確調(diào)節(jié)或逆轉(zhuǎn)，而且由于可以口服給藥，因此也易于給藥。
圖2 PARP抑制增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)
下一步，科學(xué)家們希望將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為可在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的策略，以治療難治性癌癥患者。
例如，目前還沒(méi)有將 PARP 抑制劑與 ACT（過(guò)繼細(xì)胞療法）或 CAR（嵌合抗原受體）-T 細(xì)胞療法（一種個(gè)性化免疫療法）相結(jié)合的臨床試驗(yàn)。
Khleif 和他的同事們正在探索利用這些聯(lián)合療法對(duì)卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌患者開(kāi)展此類(lèi)臨床試驗(yàn)的可能性。
參考資料
[1] PARP inhibition generates enhanced CD8+ central memory T cells by transcriptional and metabolic reprogramming
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種重新編程 T 細(xì)胞（一種對(duì)抗感染和腫瘤的白細(xì)胞）的新方法。
喬治城大學(xué)隆巴迪綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種重新編程 T 細(xì)胞（一種對(duì)抗感染和腫瘤的白細(xì)胞）的新方法，使其具有更強(qiáng)的記憶力，從而更有效地殺死癌細(xì)胞。
該研究結(jié)果于 2026 年 1 月 12 日發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上，它強(qiáng)化了一種已知的策略，即阻斷 PARP 的細(xì)胞活性。PARP 是一種能夠檢測(cè)細(xì)胞中 DNA 異常并進(jìn)行修復(fù)的酶。
“這為我們了解免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作開(kāi)辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，更重要的是，它為開(kāi)發(fā)治療癌癥的新策略開(kāi)辟了道路，”喬治城大學(xué)隆巴迪高級(jí)免疫療法研究中心主任兼Loop免疫腫瘤學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室主任Samir N. Khleif醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。
當(dāng)PARP過(guò)度活躍時(shí)，會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而用于阻斷PARP的藥物被稱(chēng)為PARP抑制劑。喬治城大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，使用這類(lèi)藥物抑制一類(lèi)關(guān)鍵免疫細(xì)胞（稱(chēng)為CD8 T細(xì)胞）中的PARP，可以顯著增強(qiáng)這些細(xì)胞的功能，并提高機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
圖1 PARP抑制通過(guò)轉(zhuǎn)錄與代謝重編程促進(jìn)CD8+中央記憶性T細(xì)胞擴(kuò)增
研究人員在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑能夠幫助CD8 T細(xì)胞分化為更高級(jí)的記憶型T細(xì)胞，使其更有效地被激活，并更強(qiáng)力地攻擊癌細(xì)胞。這一過(guò)程是通過(guò)重編程細(xì)胞代謝實(shí)現(xiàn)的，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力，并延長(zhǎng)其作用時(shí)間。簡(jiǎn)而言之，這些增強(qiáng)的記憶型T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的記憶力和抗腫瘤活性。
PARP抑制劑可有效治療多種攜帶特定突變（例如BRCA突變）的癌癥，這些突變會(huì)導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷。重要的是，在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)論癌癥中是否存在特定的DNA突變，這些藥物都能增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。
據(jù) Khleif 稱(chēng)，這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了 PARP 抑制劑在多種癌癥中的潛在用途，并表明 PARP 抑制劑可以與免疫療法聯(lián)合使用，以拓寬其用途并有可能獲得更高的療效。
“我們發(fā)現(xiàn)的新型T細(xì)胞是更優(yōu)秀的記憶性T細(xì)胞。它們對(duì)異源抗原的反應(yīng)更強(qiáng)，存活時(shí)間更長(zhǎng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤活性。它們對(duì)于強(qiáng)效、持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要，而這種免疫反應(yīng)與更好的患者預(yù)后密切相關(guān)，”Khleif指出?！巴ㄟ^(guò)促進(jìn)這些T細(xì)胞的增殖，PARP抑制劑有望提高癌癥免疫療法的療效?！?/div>
在之前發(fā)表于《自然免疫學(xué)》雜志的研究中， Khleif及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的T細(xì)胞重編程策略，即靶向一條不同于PARP通路的通路。他們發(fā)現(xiàn)MEK通路也可用于不同情況下增強(qiáng)癌癥治療效果。
Khleif 說(shuō)：“我們最近的兩項(xiàng)研究共同為一個(gè)新的、重要的研究領(lǐng)域鋪平了道路，即利用小分子靶向信號(hào)通路，將 T 細(xì)胞重編程為新的、特定的亞型?！?/div>
圖2 PARP抑制增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)
小分子抑制劑，例如奧拉帕尼（研究人員在實(shí)驗(yàn)中使用的藥物之一，目前用于治療某些癌癥患者），與大分子抗體不同，能夠輕松進(jìn)入細(xì)胞，靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。這類(lèi)抑制劑的作用可以通過(guò)改變濃度進(jìn)行精確調(diào)節(jié)或逆轉(zhuǎn)，而且由于可以口服給藥，因此也易于給藥。
圖2 PARP抑制增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)
下一步，科學(xué)家們希望將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為可在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的策略，以治療難治性癌癥患者。
例如，目前還沒(méi)有將 PARP 抑制劑與 ACT（過(guò)繼細(xì)胞療法）或 CAR（嵌合抗原受體）-T 細(xì)胞療法（一種個(gè)性化免疫療法）相結(jié)合的臨床試驗(yàn)。
Khleif 和他的同事們正在探索利用這些聯(lián)合療法對(duì)卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌患者開(kāi)展此類(lèi)臨床試驗(yàn)的可能性。
參考資料
[1] PARP inhibition generates enhanced CD8+ central memory T cells by transcriptional and metabolic reprogramming
