摘要：研究人員揭示了一種乳腺癌腦轉移的機制——腦轉移是一種高度致命的疾。
由特拉維夫大學格雷醫(yī)學與健康科學學院的研究人員牽頭的一項大型國際研究，揭示了一種乳腺癌腦轉移的機制——腦轉移是一種高度致命的疾病，目前尚無有效治療方法。該研究成果有望推動新型藥物的研發(fā)，并促進腦轉移的早期發(fā)現(xiàn)和治療，實現(xiàn)個性化監(jiān)測。
這項開創(chuàng)性的研究由特拉維夫大學格雷醫(yī)學與健康科學學院的烏里·本-大衛(wèi)教授和羅尼特·薩奇-費納羅教授領導，卡特琳·勞厄博士和薩比娜·波齊博士也參與其中，并與來自六個國家（以色列、美國、意大利、德國、波蘭和澳大利亞）14個實驗室的數(shù)十名研究人員合作完成。該研究成果發(fā)表在《自然遺傳學》雜志上。
薩奇-費納羅教授解釋說：“大多數(shù)癌癥相關死亡并非由原發(fā)腫瘤引起，而是由其轉移至重要器官所致。其中，腦轉移是最致命、最難治療的轉移之一。癌癥研究中一個尚未解決的關鍵問題是，為什么某些腫瘤會轉移到特定器官而不是其他器官。盡管這種現(xiàn)象非常重要，但我們對促成這一現(xiàn)象的因素和機制卻知之甚少。在這項研究中，我們攜手合作，旨在加深對這一現(xiàn)象的理解并尋求答案?！?/div>
圖1 p53失活通過上調SCD1及增強脂肪酸代謝驅動乳腺癌向腦部轉移
本研究結合了兩種截然不同的癌癥研究方法：Satchi-Fainaro教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞與其周圍環(huán)境（腫瘤微環(huán)境）之間的相互作用；以及Ben-David教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞的染色體變化特征。這項復雜的研究運用了多種科學方法和技術，包括對乳腺癌患者腫瘤進行臨床和基因組數(shù)據(jù)分析，在培養(yǎng)的癌細胞中開展遺傳學、生物化學、代謝和藥理學實驗，以及在小鼠中開展功能性實驗。
圖1 p53失活通過上調SCD1及增強脂肪酸代謝驅動乳腺癌向腦部轉移
研究人員首先在乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)了一種特定的染色體改變，這種改變預示著腦轉移的高概率。本-戴維教授解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，當癌細胞中的17號染色??體丟失一條短臂時，癌細胞向大腦轉移的幾率會大大增加。我們還發(fā)現(xiàn)，造成這種情況的原因是位于該短臂上的一個重要基因的缺失。這個基因是p53，通常被稱為‘基因組守護者’，它在調節(jié)細胞生長和分裂中起著至關重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)，功能性p53的缺失是腦轉移癌形成和增殖的必要條件。當我們把具有或不具有功能性p53的癌細胞注射到小鼠大腦中時，我們發(fā)現(xiàn)p53活性受損的細胞增殖得更快。我們試圖了解造成這種現(xiàn)象的機制?！?/div>
薩奇-費納羅教授補充道：“大腦的環(huán)境與原發(fā)腫瘤發(fā)生的乳腺環(huán)境截然不同，問題在于，適應了原有環(huán)境的乳腺癌細胞如何適應這種陌生的環(huán)境。根據(jù)我們的研究結果，這種適應與p53基因的損傷密切相關。我們發(fā)現(xiàn)p53調控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大腦環(huán)境中至關重要的代謝過程。這意味著，p53受損或完全缺失的細胞，與正常細胞相比，會產(chǎn)生更多的脂肪酸，這反過來又使它們能夠在大腦中更快地生長和分裂。”
該研究的下一階段重點關注大腦環(huán)境的組成成分以及腦細胞和癌細胞之間的通訊。研究人員發(fā)現(xiàn)，p53受損的癌細胞與星形膠質細胞（大腦中的支持細胞，負責分泌輔助神經(jīng)元的物質）之間的相互作用增強。在p53缺失的情況下，癌細胞會劫持星形膠質細胞分泌的這些物質，并利用它們來合成脂肪酸。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為SCD1的特定酶——脂肪酸合成的關鍵酶——在p53功能受損或缺失的癌細胞中，其表達和活性水平顯著升高。
本-戴維教授：“一旦我們確定了這種機制及其關鍵參與者，我們就試圖利用這些發(fā)現(xiàn)尋找治療腦轉移瘤的潛在藥物。我們選擇重點研究SCD1酶，并測試了幾種目前正在研發(fā)的抑制其活性的藥物的療效。這些藥物最初是針對其他疾病的，但我們發(fā)現(xiàn)，在p53功能受損的腦轉移細胞中抑制SCD1是有效的，并且能夠顯著抑制癌性轉移瘤的發(fā)生和增殖——無論是在小鼠體內還是在乳腺癌女性腦轉移瘤樣本中均觀察到了這一現(xiàn)象?！?/div>
圖2 乳腺癌腦轉移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
圖2 乳腺癌腦轉移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
研究人員補充說，他們的發(fā)現(xiàn)或許還能幫助醫(yī)生和患者預測疾病進展：即使在乳腺癌早期，也可以識別是否存在p53突變（或17號染色??體短臂缺失），這種突變會顯著增加日后發(fā)生腦轉移的風險。例如，對于腦轉移風險不高的患者，醫(yī)生可以避免使用副作用嚴重的強效生物治療；而對于風險較高的患者，則可以選擇積極的治療方案。此外，醫(yī)生還可以根據(jù)患者的風險等級來制定監(jiān)測方案——例如，對于腦轉移風險較高的患者，可以安排更頻繁的腦部MRI掃描。這種強化監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療，從而顯著提高患者的康復幾率。
研究人員總結道：“在這項研究中，我們與眾多國際專家攜手合作，共同探討一個至關重要的問題：乳腺癌腦轉移的機制是什么？我們發(fā)現(xiàn)了與這種致命現(xiàn)象密切相關的癌細胞的幾個特征，這些發(fā)現(xiàn)使我們能夠提出新的腦轉移藥物靶點——目前尚無有效的治療方法。此外，我們還測試了抑制特定代謝機制的藥物——SCD1抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們對腦轉移有效。我們的研究成果有望提高腫瘤科醫(yī)生識別高危患者并制定相應治療方案的能力。盡管前路漫漫，但潛力巨大。”
參考資料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
摘要：研究人員揭示了一種乳腺癌腦轉移的機制——腦轉移是一種高度致命的疾。
由特拉維夫大學格雷醫(yī)學與健康科學學院的研究人員牽頭的一項大型國際研究，揭示了一種乳腺癌腦轉移的機制——腦轉移是一種高度致命的疾病，目前尚無有效治療方法。該研究成果有望推動新型藥物的研發(fā)，并促進腦轉移的早期發(fā)現(xiàn)和治療，實現(xiàn)個性化監(jiān)測。
這項開創(chuàng)性的研究由特拉維夫大學格雷醫(yī)學與健康科學學院的烏里·本-大衛(wèi)教授和羅尼特·薩奇-費納羅教授領導，卡特琳·勞厄博士和薩比娜·波齊博士也參與其中，并與來自六個國家（以色列、美國、意大利、德國、波蘭和澳大利亞）14個實驗室的數(shù)十名研究人員合作完成。該研究成果發(fā)表在《自然遺傳學》雜志上。
薩奇-費納羅教授解釋說：“大多數(shù)癌癥相關死亡并非由原發(fā)腫瘤引起，而是由其轉移至重要器官所致。其中，腦轉移是最致命、最難治療的轉移之一。癌癥研究中一個尚未解決的關鍵問題是，為什么某些腫瘤會轉移到特定器官而不是其他器官。盡管這種現(xiàn)象非常重要，但我們對促成這一現(xiàn)象的因素和機制卻知之甚少。在這項研究中，我們攜手合作，旨在加深對這一現(xiàn)象的理解并尋求答案?！?/div>
圖1 p53失活通過上調SCD1及增強脂肪酸代謝驅動乳腺癌向腦部轉移
本研究結合了兩種截然不同的癌癥研究方法：Satchi-Fainaro教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞與其周圍環(huán)境（腫瘤微環(huán)境）之間的相互作用；以及Ben-David教授的實驗室，該實驗室研究癌細胞的染色體變化特征。這項復雜的研究運用了多種科學方法和技術，包括對乳腺癌患者腫瘤進行臨床和基因組數(shù)據(jù)分析，在培養(yǎng)的癌細胞中開展遺傳學、生物化學、代謝和藥理學實驗，以及在小鼠中開展功能性實驗。
圖1 p53失活通過上調SCD1及增強脂肪酸代謝驅動乳腺癌向腦部轉移
研究人員首先在乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)了一種特定的染色體改變，這種改變預示著腦轉移的高概率。本-戴維教授解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，當癌細胞中的17號染色??體丟失一條短臂時，癌細胞向大腦轉移的幾率會大大增加。我們還發(fā)現(xiàn)，造成這種情況的原因是位于該短臂上的一個重要基因的缺失。這個基因是p53，通常被稱為‘基因組守護者’，它在調節(jié)細胞生長和分裂中起著至關重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)，功能性p53的缺失是腦轉移癌形成和增殖的必要條件。當我們把具有或不具有功能性p53的癌細胞注射到小鼠大腦中時，我們發(fā)現(xiàn)p53活性受損的細胞增殖得更快。我們試圖了解造成這種現(xiàn)象的機制?！?/div>
薩奇-費納羅教授補充道：“大腦的環(huán)境與原發(fā)腫瘤發(fā)生的乳腺環(huán)境截然不同，問題在于，適應了原有環(huán)境的乳腺癌細胞如何適應這種陌生的環(huán)境。根據(jù)我們的研究結果，這種適應與p53基因的損傷密切相關。我們發(fā)現(xiàn)p53調控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大腦環(huán)境中至關重要的代謝過程。這意味著，p53受損或完全缺失的細胞，與正常細胞相比，會產(chǎn)生更多的脂肪酸，這反過來又使它們能夠在大腦中更快地生長和分裂?！?/div>
圖2 乳腺癌腦轉移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
該研究的下一階段重點關注大腦環(huán)境的組成成分以及腦細胞和癌細胞之間的通訊。研究人員發(fā)現(xiàn)，p53受損的癌細胞與星形膠質細胞（大腦中的支持細胞，負責分泌輔助神經(jīng)元的物質）之間的相互作用增強。在p53缺失的情況下，癌細胞會劫持星形膠質細胞分泌的這些物質，并利用它們來合成脂肪酸。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為SCD1的特定酶——脂肪酸合成的關鍵酶——在p53功能受損或缺失的癌細胞中，其表達和活性水平顯著升高。
本-戴維教授：“一旦我們確定了這種機制及其關鍵參與者，我們就試圖利用這些發(fā)現(xiàn)尋找治療腦轉移瘤的潛在藥物。我們選擇重點研究SCD1酶，并測試了幾種目前正在研發(fā)的抑制其活性的藥物的療效。這些藥物最初是針對其他疾病的，但我們發(fā)現(xiàn)，在p53功能受損的腦轉移細胞中抑制SCD1是有效的，并且能夠顯著抑制癌性轉移瘤的發(fā)生和增殖——無論是在小鼠體內還是在乳腺癌女性腦轉移瘤樣本中均觀察到了這一現(xiàn)象。”
圖2 乳腺癌腦轉移中TP53基因擾動的臨床數(shù)據(jù)分析
研究人員補充說，他們的發(fā)現(xiàn)或許還能幫助醫(yī)生和患者預測疾病進展：即使在乳腺癌早期，也可以識別是否存在p53突變（或17號染色??體短臂缺失），這種突變會顯著增加日后發(fā)生腦轉移的風險。例如，對于腦轉移風險不高的患者，醫(yī)生可以避免使用副作用嚴重的強效生物治療；而對于風險較高的患者，則可以選擇積極的治療方案。此外，醫(yī)生還可以根據(jù)患者的風險等級來制定監(jiān)測方案——例如，對于腦轉移風險較高的患者，可以安排更頻繁的腦部MRI掃描。這種強化監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療，從而顯著提高患者的康復幾率。
研究人員總結道：“在這項研究中，我們與眾多國際專家攜手合作，共同探討一個至關重要的問題：乳腺癌腦轉移的機制是什么？我們發(fā)現(xiàn)了與這種致命現(xiàn)象密切相關的癌細胞的幾個特征，這些發(fā)現(xiàn)使我們能夠提出新的腦轉移藥物靶點——目前尚無有效的治療方法。此外，我們還測試了抑制特定代謝機制的藥物——SCD1抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們對腦轉移有效。我們的研究成果有望提高腫瘤科醫(yī)生識別高危患者并制定相應治療方案的能力。盡管前路漫漫，但潛力巨大?！?/div>
參考資料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
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