摘要：研究描述了2000多種獲批藥物如何影響基因組編輯結(jié)果。

在一項(xiàng)新的研究中，萊比錫馬克斯普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所的科學(xué)家分析了2000多種臨床批準(zhǔn)的藥物對(duì)DNA修復(fù)和CRISPR基因組編輯結(jié)果的影響。他們發(fā)現(xiàn)了可用于改善基因組編輯的化合物，選擇性殺死培養(yǎng)癌細(xì)胞的分子，并進(jìn)一步確定了兩種蛋白質(zhì)在DNA修復(fù)中的新作用。

DNA雙鏈斷裂是基因組中至關(guān)重要的損傷，可以通過(guò)幾種方式修復(fù)。一些修復(fù)過(guò)程很快，在損傷部位引入額外的突變，而另一些修復(fù)過(guò)程需要更長(zhǎng)的時(shí)間，但允許精確的糾正。這些途徑可以在基因組編輯中被利用，將突變引入人類細(xì)胞。這包括使用可編程的CRISPR-Cas基因剪刀在基因組的特定位置切割DNA。為了使細(xì)胞存活，細(xì)胞必須修復(fù)由此產(chǎn)生的斷裂，研究人員可以提供攜帶所需突變的DNA模板。這種突變結(jié)合的效率在很大程度上取決于修復(fù)途徑的活性，這就需要工具來(lái)抑制競(jìng)爭(zhēng)途徑，以提高預(yù)期結(jié)果的效率。

 圖1 將臨床安全藥物用于CRISPR基因編輯與合成致死性中的DNA修復(fù)通路選擇：一種老藥新用策略

馬克斯普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所的一組科學(xué)家調(diào)查了fda批準(zhǔn)的藥物對(duì)DNA修復(fù)途徑選擇的影響。該研究的主要作者之一Dominik Macak說(shuō)：“隨著這些療法進(jìn)入現(xiàn)實(shí)世界的臨床應(yīng)用，了解日常藥物如何與基于crispr的治療相互作用將變得越來(lái)越重要?！彪S著首個(gè)CRISPR基因療法于2023年底在美國(guó)、英國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)，接受此類治療的患者可能還需要服用治療感染或慢性疾病的常見(jiàn)藥物。其中一些常規(guī)藥物會(huì)影響細(xì)胞過(guò)程，如DNA修復(fù)，進(jìn)而影響治療的效果或安全性。

超過(guò)2000種藥物接受了測(cè)試

科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)全面的圖譜，展示了臨床批準(zhǔn)的藥物如何影響人類細(xì)胞修復(fù)斷裂DNA的方式。他們測(cè)試了7000多種藥物條件，以確定每種化合物在靶向CRISPR切割后如何改變DNA修復(fù)的選擇。“我們預(yù)計(jì)該目錄將成為從事疾病建模、基因治療和腫瘤學(xué)工作的臨床醫(yī)生和研究人員的寶貴資源，”共同主要作者Philipp Kanis補(bǔ)充說(shuō)。

發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)調(diào)節(jié)中的新參與者

研究小組發(fā)現(xiàn)了幾種可以影響主要修復(fù)途徑的藥物。利用篩選數(shù)據(jù)，他們進(jìn)一步探索了以前未被認(rèn)識(shí)到的對(duì)修復(fù)結(jié)果影響最大的藥物靶點(diǎn)。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)了之前與基因組編輯無(wú)關(guān)的兩種蛋白質(zhì)在DNA修復(fù)中的新作用。這些蛋白是雌激素受體2 （ESR2）和醛氧化酶1 （AOX1）。靶向抑制ESR2可以將精確編輯的效率提高多達(dá)四倍，而抑制AOX1的藥物可以用來(lái)殺死培養(yǎng)的癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞缺乏一種修復(fù)途徑——這種情況適用于許多癌細(xì)胞。

該項(xiàng)目的高級(jí)研究員Stephan Riesenberg說(shuō)：“我們的研究確定了幾種被批準(zhǔn)的藥物，作為治療dna修復(fù)缺陷癌癥的有希望的候選藥物，提供了目前治療方法之外的潛在選擇。”“然而，我們需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證我們從培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中獲得的發(fā)現(xiàn)是否真的能轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)世界的醫(yī)療用途?！?/div>