摘要：斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療或預(yù)防小鼠1型糖尿病的方法，使用聯(lián)合造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞移植。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，從免疫不匹配的供者身上獲得造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞，可以完全預(yù)防或完全逆轉(zhuǎn)1型糖尿病。在這種疾病中，身體自身的免疫防御系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并破壞了胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。
沒(méi)有一只動(dòng)物患上移植物抗宿主病，這種病是由捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)攻擊受體的健康組織，動(dòng)物原有免疫系統(tǒng)對(duì)胰島細(xì)胞的破壞停止了。在接受移植后，在為期六個(gè)月的研究中，小鼠不再需要免疫抑制藥物或胰島素。
“將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類的可能性是非常令人興奮的，”Seung K. Kim醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他是KM Mulberry教授和發(fā)育生物學(xué)、老年學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和代謝學(xué)教授。“我們研究的關(guān)鍵步驟——使動(dòng)物具有含有供體和受體細(xì)胞的混合免疫系統(tǒng)——已經(jīng)在臨床用于其他疾病。我們相信這種方法將對(duì)1型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要實(shí)體器官移植的患者產(chǎn)生革命性的影響?！?/div>
圖1 基于CD117抗體的預(yù)處理后，通過(guò)胰島及造血細(xì)胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，是該研究的資深作者，該研究于11月18日在線發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上。研究生和醫(yī)學(xué)院學(xué)生Preksha Bhagchandani是這項(xiàng)研究的主要作者。
圖1 基于CD117抗體的預(yù)處理后，通過(guò)胰島及造血細(xì)胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
以早期的干細(xì)胞和胰島研究為基礎(chǔ)
新的研究結(jié)果延續(xù)了Kim和他的合作者在2022年進(jìn)行的研究。在早期的研究中，研究人員首先使用毒素破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，從而引發(fā)了老鼠的糖尿病。然后，他們使用了一種溫和的移植前準(zhǔn)備，包括免疫靶向抗體和低劑量輻射，然后移植來(lái)自非親屬供體的血液干細(xì)胞和胰島細(xì)胞，以恢復(fù)血糖控制。
在最新的研究中，研究小組著手解決一個(gè)更困難的挑戰(zhàn)：預(yù)防或治療由自身免疫引起的糖尿病，免疫系統(tǒng)會(huì)自發(fā)地瞄準(zhǔn)并殺死人體自身的胰島細(xì)胞。在人類中，這種疾病被稱為1型糖尿病。誘導(dǎo)糖尿病模型的主要目標(biāo)是阻止受體免疫系統(tǒng)排斥供體胰島細(xì)胞，而新模型涉及的移植胰島同時(shí)面臨兩個(gè)問(wèn)題。它們被識(shí)別為外來(lái)組織，也被已經(jīng)準(zhǔn)備好攻擊任何來(lái)源的胰島細(xì)胞的免疫系統(tǒng)作為目標(biāo)。
“就像人類1型糖尿病一樣，發(fā)生在這些小鼠身上的糖尿病是由于免疫系統(tǒng)自發(fā)地攻擊胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，”Kim說(shuō)?！拔覀儾粌H需要替換已經(jīng)丟失的胰島，還需要重置受體的免疫系統(tǒng)，以防止持續(xù)的胰島細(xì)胞破壞。創(chuàng)造一種混合免疫系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)目標(biāo)?！?/div>
不幸的是，導(dǎo)致這些小鼠自身免疫性糖尿病的相同生物學(xué)特征也使它們更難安全地為血液干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備。
簡(jiǎn)單的藥物調(diào)整可以全面保護(hù)糖尿病
該團(tuán)隊(duì)找到了一種相對(duì)簡(jiǎn)單的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。Bhagchandani和該研究的合著者、博士后研究員Stephan Ramos博士在2022年確定的移植前方案中添加了一種通常用于治療自身免疫性疾病的藥物。采用這種調(diào)整后的方案，然后進(jìn)行血液干細(xì)胞移植，小鼠形成了由供體和受體細(xì)胞組成的混合免疫系統(tǒng)，并且在19例中有19例沒(méi)有發(fā)展為1型糖尿病。在另一組長(zhǎng)期患有1型糖尿病的動(dòng)物中，9只動(dòng)物中有9只在接受聯(lián)合造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞移植后痊愈。
由于在小鼠身上使用的抗體、藥物和低劑量輻射已經(jīng)是血液干細(xì)胞移植的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐的一部分，研究人員認(rèn)為下一步將這種策略應(yīng)用于1型糖尿病患者的試驗(yàn)是現(xiàn)實(shí)的。
從腎臟耐受到糖尿病的混合免疫
這項(xiàng)新工作建立在已故免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)教授Samuel Strober博士及其同事（包括研究合著者和醫(yī)學(xué)教授Judith Shizuru博士）領(lǐng)導(dǎo)的研究基礎(chǔ)上。Strober、Shizuru和斯坦福大學(xué)的其他研究人員已經(jīng)證明，從免疫系統(tǒng)部分匹配的人類供者身上移植骨髓，可以在受者體內(nèi)創(chuàng)造出一種混合免疫系統(tǒng)，并允許長(zhǎng)期接受來(lái)自同一供者的腎臟移植。在一些患者中，他們發(fā)現(xiàn)移植器官的腎功能在幾十年內(nèi)保持穩(wěn)定，而不需要持續(xù)的藥物來(lái)防止排斥反應(yīng)。
血液干細(xì)胞移植已經(jīng)被用于治療血液和免疫系統(tǒng)的癌癥，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌癥治療中，這些程序通常需要高劑量的化療和放療來(lái)消除原有的血液和免疫系統(tǒng)，這通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。Shizuru和他的同事們?cè)O(shè)計(jì)了一種更安全、強(qiáng)度更低的方法，讓患有1型糖尿病等非癌癥疾病的人做好接受供體造血干細(xì)胞移植的準(zhǔn)備，這種方法可以降低骨髓活動(dòng)，使供體造血干細(xì)胞能夠安頓下來(lái)并生長(zhǎng)。
Shizuru說(shuō)：“基于我們和其他人多年的基礎(chǔ)研究，我們知道血液干細(xì)胞移植也可能對(duì)多種自身免疫性疾病有益。我們面臨的挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)一種更良性的治療前過(guò)程，降低風(fēng)險(xiǎn)，使患有自身免疫性缺陷的患者在接受治療時(shí)感到舒適，而這種缺陷可能不會(huì)立即危及生命?！?/div>
圖1 基于CD117抗體的預(yù)處理后，通過(guò)胰島及造血細(xì)胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
Kim說(shuō)：“現(xiàn)在我們知道，捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞重新教育了受體動(dòng)物的免疫系統(tǒng)，使其不僅能接受捐獻(xiàn)的胰島，而且不會(huì)攻擊包括胰島在內(nèi)的健康組織。反過(guò)來(lái)，捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞和它們產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)不攻擊受體的組織，這樣就可以避免移植物抗宿主病?！?/div>
1型糖尿病治療的未來(lái)障礙
盡管小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但在這種策略被廣泛應(yīng)用于治療1型糖尿病之前，仍存在重大障礙。胰島目前只能從死去的捐贈(zèng)者身上獲得，而且血液干細(xì)胞需要來(lái)自與胰島相同的個(gè)體。從單個(gè)供體中恢復(fù)的胰島細(xì)胞數(shù)量是否總是足以逆轉(zhuǎn)已建立的1型糖尿病，這也是不確定的。
科學(xué)家們正在探索克服這些限制的方法?？赡艿慕鉀Q方案包括在實(shí)驗(yàn)室中從多能性人類干細(xì)胞中產(chǎn)生大量的胰島細(xì)胞，或者開發(fā)幫助移植供體胰島在移植后存活更長(zhǎng)時(shí)間并更有效地發(fā)揮功能的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru和他們的合作者認(rèn)為，他們開發(fā)的溫和的預(yù)處理策略可以為干細(xì)胞移植治療其他自身免疫性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡）、鐮狀細(xì)胞性貧血（目前的血液干細(xì)胞移植方法仍然很苛刻）等非癌性血液疾病以及涉及不匹配實(shí)體器官的移植打開大門。
“安全地重置免疫系統(tǒng)以允許持久的器官替換的能力可能會(huì)迅速導(dǎo)致巨大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，”Kim說(shuō)。
參考資料
[1] Curing autoimmune diabetes in mice with islet and hematopoietic cell transplantation after CD117 antibody-based conditioning.
摘要：斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療或預(yù)防小鼠1型糖尿病的方法，使用聯(lián)合造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞移植。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，從免疫不匹配的供者身上獲得造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞，可以完全預(yù)防或完全逆轉(zhuǎn)1型糖尿病。在這種疾病中，身體自身的免疫防御系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并破壞了胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。
沒(méi)有一只動(dòng)物患上移植物抗宿主病，這種病是由捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)攻擊受體的健康組織，動(dòng)物原有免疫系統(tǒng)對(duì)胰島細(xì)胞的破壞停止了。在接受移植后，在為期六個(gè)月的研究中，小鼠不再需要免疫抑制藥物或胰島素。
“將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類的可能性是非常令人興奮的，”Seung K. Kim醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他是KM Mulberry教授和發(fā)育生物學(xué)、老年學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和代謝學(xué)教授?！拔覀冄芯康年P(guān)鍵步驟——使動(dòng)物具有含有供體和受體細(xì)胞的混合免疫系統(tǒng)——已經(jīng)在臨床用于其他疾病。我們相信這種方法將對(duì)1型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要實(shí)體器官移植的患者產(chǎn)生革命性的影響。”
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，是該研究的資深作者，該研究于11月18日在線發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上。研究生和醫(yī)學(xué)院學(xué)生Preksha Bhagchandani是這項(xiàng)研究的主要作者。
圖1 基于CD117抗體的預(yù)處理后，通過(guò)胰島及造血細(xì)胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
以早期的干細(xì)胞和胰島研究為基礎(chǔ)
新的研究結(jié)果延續(xù)了Kim和他的合作者在2022年進(jìn)行的研究。在早期的研究中，研究人員首先使用毒素破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，從而引發(fā)了老鼠的糖尿病。然后，他們使用了一種溫和的移植前準(zhǔn)備，包括免疫靶向抗體和低劑量輻射，然后移植來(lái)自非親屬供體的血液干細(xì)胞和胰島細(xì)胞，以恢復(fù)血糖控制。
在最新的研究中，研究小組著手解決一個(gè)更困難的挑戰(zhàn)：預(yù)防或治療由自身免疫引起的糖尿病，免疫系統(tǒng)會(huì)自發(fā)地瞄準(zhǔn)并殺死人體自身的胰島細(xì)胞。在人類中，這種疾病被稱為1型糖尿病。誘導(dǎo)糖尿病模型的主要目標(biāo)是阻止受體免疫系統(tǒng)排斥供體胰島細(xì)胞，而新模型涉及的移植胰島同時(shí)面臨兩個(gè)問(wèn)題。它們被識(shí)別為外來(lái)組織，也被已經(jīng)準(zhǔn)備好攻擊任何來(lái)源的胰島細(xì)胞的免疫系統(tǒng)作為目標(biāo)。
“就像人類1型糖尿病一樣，發(fā)生在這些小鼠身上的糖尿病是由于免疫系統(tǒng)自發(fā)地攻擊胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，”Kim說(shuō)。“我們不僅需要替換已經(jīng)丟失的胰島，還需要重置受體的免疫系統(tǒng)，以防止持續(xù)的胰島細(xì)胞破壞。創(chuàng)造一種混合免疫系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)目標(biāo)?！?/div>
不幸的是，導(dǎo)致這些小鼠自身免疫性糖尿病的相同生物學(xué)特征也使它們更難安全地為血液干細(xì)胞移植做準(zhǔn)備。
簡(jiǎn)單的藥物調(diào)整可以全面保護(hù)糖尿病
該團(tuán)隊(duì)找到了一種相對(duì)簡(jiǎn)單的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。Bhagchandani和該研究的合著者、博士后研究員Stephan Ramos博士在2022年確定的移植前方案中添加了一種通常用于治療自身免疫性疾病的藥物。采用這種調(diào)整后的方案，然后進(jìn)行血液干細(xì)胞移植，小鼠形成了由供體和受體細(xì)胞組成的混合免疫系統(tǒng)，并且在19例中有19例沒(méi)有發(fā)展為1型糖尿病。在另一組長(zhǎng)期患有1型糖尿病的動(dòng)物中，9只動(dòng)物中有9只在接受聯(lián)合造血干細(xì)胞和胰島細(xì)胞移植后痊愈。
由于在小鼠身上使用的抗體、藥物和低劑量輻射已經(jīng)是血液干細(xì)胞移植的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐的一部分，研究人員認(rèn)為下一步將這種策略應(yīng)用于1型糖尿病患者的試驗(yàn)是現(xiàn)實(shí)的。
從腎臟耐受到糖尿病的混合免疫
這項(xiàng)新工作建立在已故免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)教授Samuel Strober博士及其同事（包括研究合著者和醫(yī)學(xué)教授Judith Shizuru博士）領(lǐng)導(dǎo)的研究基礎(chǔ)上。Strober、Shizuru和斯坦福大學(xué)的其他研究人員已經(jīng)證明，從免疫系統(tǒng)部分匹配的人類供者身上移植骨髓，可以在受者體內(nèi)創(chuàng)造出一種混合免疫系統(tǒng)，并允許長(zhǎng)期接受來(lái)自同一供者的腎臟移植。在一些患者中，他們發(fā)現(xiàn)移植器官的腎功能在幾十年內(nèi)保持穩(wěn)定，而不需要持續(xù)的藥物來(lái)防止排斥反應(yīng)。
血液干細(xì)胞移植已經(jīng)被用于治療血液和免疫系統(tǒng)的癌癥，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌癥治療中，這些程序通常需要高劑量的化療和放療來(lái)消除原有的血液和免疫系統(tǒng)，這通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。Shizuru和他的同事們?cè)O(shè)計(jì)了一種更安全、強(qiáng)度更低的方法，讓患有1型糖尿病等非癌癥疾病的人做好接受供體造血干細(xì)胞移植的準(zhǔn)備，這種方法可以降低骨髓活動(dòng)，使供體造血干細(xì)胞能夠安頓下來(lái)并生長(zhǎng)。
Shizuru說(shuō)：“基于我們和其他人多年的基礎(chǔ)研究，我們知道血液干細(xì)胞移植也可能對(duì)多種自身免疫性疾病有益。我們面臨的挑戰(zhàn)是設(shè)計(jì)一種更良性的治療前過(guò)程，降低風(fēng)險(xiǎn)，使患有自身免疫性缺陷的患者在接受治療時(shí)感到舒適，而這種缺陷可能不會(huì)立即危及生命。”
Kim說(shuō)：“現(xiàn)在我們知道，捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞重新教育了受體動(dòng)物的免疫系統(tǒng)，使其不僅能接受捐獻(xiàn)的胰島，而且不會(huì)攻擊包括胰島在內(nèi)的健康組織。反過(guò)來(lái)，捐獻(xiàn)的血液干細(xì)胞和它們產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)不攻擊受體的組織，這樣就可以避免移植物抗宿主病?！?/div>
1型糖尿病治療的未來(lái)障礙
盡管小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但在這種策略被廣泛應(yīng)用于治療1型糖尿病之前，仍存在重大障礙。胰島目前只能從死去的捐贈(zèng)者身上獲得，而且血液干細(xì)胞需要來(lái)自與胰島相同的個(gè)體。從單個(gè)供體中恢復(fù)的胰島細(xì)胞數(shù)量是否總是足以逆轉(zhuǎn)已建立的1型糖尿病，這也是不確定的。
科學(xué)家們正在探索克服這些限制的方法?？赡艿慕鉀Q方案包括在實(shí)驗(yàn)室中從多能性人類干細(xì)胞中產(chǎn)生大量的胰島細(xì)胞，或者開發(fā)幫助移植供體胰島在移植后存活更長(zhǎng)時(shí)間并更有效地發(fā)揮功能的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru和他們的合作者認(rèn)為，他們開發(fā)的溫和的預(yù)處理策略可以為干細(xì)胞移植治療其他自身免疫性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡）、鐮狀細(xì)胞性貧血（目前的血液干細(xì)胞移植方法仍然很苛刻）等非癌性血液疾病以及涉及不匹配實(shí)體器官的移植打開大門。
“安全地重置免疫系統(tǒng)以允許持久的器官替換的能力可能會(huì)迅速導(dǎo)致巨大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，”Kim說(shuō)。
參考資料
[1] Curing autoimmune diabetes in mice with islet and hematopoietic cell transplantation after CD117 antibody-based conditioning.
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