摘要：本研究首次系統(tǒng)性揭示了脊髓損傷（SCI）后誘發(fā)自主神經(jīng)反射異常（AD）的完整神經(jīng)元回路機(jī)制。
本研究首次系統(tǒng)性揭示了脊髓損傷（SCI）后誘發(fā)自主神經(jīng)反射異常（AD）的完整神經(jīng)元回路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Vsx2ON神經(jīng)元群在胸腰段脊髓中的核心樞紐作用。通過(guò)硬膜外電刺激（EES）靶向血流動(dòng)力學(xué)熱點(diǎn)可重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路，顯著逆轉(zhuǎn)小鼠、大鼠及人類(lèi)AD癥狀。該發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)基于神經(jīng)回路的精準(zhǔn)治療方案提供了理論依據(jù)。
自主神經(jīng)反射異常（Autonomic Dysreflexia, AD）作為脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）后危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，其特征為突發(fā)性高血壓發(fā)作，顯著增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)整合多尺度實(shí)驗(yàn)技術(shù)，系統(tǒng)闡明了SCI后誘發(fā)AD的神經(jīng)元架構(gòu)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出針對(duì)性的神經(jīng)調(diào)控治療策略。
圖1 自主神經(jīng)反射異常背后的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)
空間組織特征
通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸擴(kuò)張（Colorectal Distension）可誘發(fā)穩(wěn)定重復(fù)的AD表型。全脊髓澄清技術(shù)與Fos蛋白標(biāo)記顯示，AD激活神經(jīng)元主要富集于兩個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：接收腸道感覺(jué)傳入的腰骶段脊髓，以及調(diào)控血管運(yùn)動(dòng)的胸段"血流動(dòng)力學(xué)熱點(diǎn)"區(qū)域。單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）進(jìn)一步揭示Vsx2ON興奮性神經(jīng)元在AD過(guò)程中呈現(xiàn)最顯著的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)。
神經(jīng)元架構(gòu)解析
研究通過(guò)病毒追蹤與功能驗(yàn)證手段，逐步重構(gòu)出四級(jí)神經(jīng)元回路：
1.背根神經(jīng)節(jié)CalcaON傷害性神經(jīng)元在SCI后形成異常投射至腰骶段脊髓
2.腰骶段SCLUMBAR::Vsx2投射神經(jīng)元向胸段延伸異常軸突
3.胸段SCTHORACIC::Vsx2局部環(huán)路神經(jīng)元接收異常傳入
4.膽堿能交感節(jié)前神經(jīng)元（ChATON）最終介導(dǎo)血管收縮
化學(xué)遺傳學(xué)抑制任一節(jié)點(diǎn)均能有效阻斷AD發(fā)作，而光遺傳學(xué)激活則可直接誘發(fā)高血壓反應(yīng)。
競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)硬膜外電刺激（Epidural Electrical Stimulation, EES）通過(guò)激活大直徑傳入纖維（PVON神經(jīng)元）投射至SCTHORACIC::Vsx2神經(jīng)元，形成與AD回路競(jìng)爭(zhēng)性激活的良性調(diào)控通路。單神經(jīng)元記錄證實(shí)同一Vsx2ON神經(jīng)元可被AD刺激和EES共同調(diào)制。
圖2 自主神經(jīng)反射異常可觸發(fā)腰骶段及下胸段脊髓的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)
神經(jīng)康復(fù)干預(yù)
每日EES靶向治療（自主神經(jīng)康復(fù)）通過(guò)強(qiáng)化PVON-Vsx2ON突觸連接，同時(shí)削弱異常CalcaON-Vsx2ON投射，實(shí)現(xiàn)AD癥狀的長(zhǎng)期逆轉(zhuǎn)。值得注意的是，錯(cuò)誤靶向腰骶段的EES反而會(huì)加劇AD表型，凸顯靶點(diǎn)選擇的重要性。
臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值
對(duì)1,733例SCI患者的調(diào)研顯示，82%四肢癱患者存在AD癥狀，其中僅30%接受治療且98%仍持續(xù)發(fā)作。初步臨床試驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期EES治療可顯著改善頭痛、心悸等血管性癥狀，為開(kāi)發(fā)基于機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)療設(shè)備奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
該研究不僅揭示了SCI后自主神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)機(jī)制，更提供了通過(guò)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路的治療范式，為改善脊髓損傷患者生活質(zhì)量提供了新途徑。
參考資料
[1] A neuronal architecture underlying autonomic dysreflexia
摘要：本研究首次系統(tǒng)性揭示了脊髓損傷（SCI）后誘發(fā)自主神經(jīng)反射異常（AD）的完整神經(jīng)元回路機(jī)制。
本研究首次系統(tǒng)性揭示了脊髓損傷（SCI）后誘發(fā)自主神經(jīng)反射異常（AD）的完整神經(jīng)元回路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Vsx2ON神經(jīng)元群在胸腰段脊髓中的核心樞紐作用。通過(guò)硬膜外電刺激（EES）靶向血流動(dòng)力學(xué)熱點(diǎn)可重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路，顯著逆轉(zhuǎn)小鼠、大鼠及人類(lèi)AD癥狀。該發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)基于神經(jīng)回路的精準(zhǔn)治療方案提供了理論依據(jù)。
自主神經(jīng)反射異常（Autonomic Dysreflexia, AD）作為脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）后危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，其特征為突發(fā)性高血壓發(fā)作，顯著增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)整合多尺度實(shí)驗(yàn)技術(shù)，系統(tǒng)闡明了SCI后誘發(fā)AD的神經(jīng)元架構(gòu)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出針對(duì)性的神經(jīng)調(diào)控治療策略。
圖1 自主神經(jīng)反射異常背后的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)
空間組織特征
通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸擴(kuò)張（Colorectal Distension）可誘發(fā)穩(wěn)定重復(fù)的AD表型。全脊髓澄清技術(shù)與Fos蛋白標(biāo)記顯示，AD激活神經(jīng)元主要富集于兩個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：接收腸道感覺(jué)傳入的腰骶段脊髓，以及調(diào)控血管運(yùn)動(dòng)的胸段"血流動(dòng)力學(xué)熱點(diǎn)"區(qū)域。單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）進(jìn)一步揭示Vsx2ON興奮性神經(jīng)元在AD過(guò)程中呈現(xiàn)最顯著的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)。
神經(jīng)元架構(gòu)解析
研究通過(guò)病毒追蹤與功能驗(yàn)證手段，逐步重構(gòu)出四級(jí)神經(jīng)元回路：
1.背根神經(jīng)節(jié)CalcaON傷害性神經(jīng)元在SCI后形成異常投射至腰骶段脊髓
2.腰骶段SCLUMBAR::Vsx2投射神經(jīng)元向胸段延伸異常軸突
3.胸段SCTHORACIC::Vsx2局部環(huán)路神經(jīng)元接收異常傳入
4.膽堿能交感節(jié)前神經(jīng)元（ChATON）最終介導(dǎo)血管收縮
化學(xué)遺傳學(xué)抑制任一節(jié)點(diǎn)均能有效阻斷AD發(fā)作，而光遺傳學(xué)激活則可直接誘發(fā)高血壓反應(yīng)。
競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)硬膜外電刺激（Epidural Electrical Stimulation, EES）通過(guò)激活大直徑傳入纖維（PVON神經(jīng)元）投射至SCTHORACIC::Vsx2神經(jīng)元，形成與AD回路競(jìng)爭(zhēng)性激活的良性調(diào)控通路。單神經(jīng)元記錄證實(shí)同一Vsx2ON神經(jīng)元可被AD刺激和EES共同調(diào)制。
圖2 自主神經(jīng)反射異?？捎|發(fā)腰骶段及下胸段脊髓的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)
神經(jīng)康復(fù)干預(yù)
每日EES靶向治療（自主神經(jīng)康復(fù)）通過(guò)強(qiáng)化PVON-Vsx2ON突觸連接，同時(shí)削弱異常CalcaON-Vsx2ON投射，實(shí)現(xiàn)AD癥狀的長(zhǎng)期逆轉(zhuǎn)。值得注意的是，錯(cuò)誤靶向腰骶段的EES反而會(huì)加劇AD表型，凸顯靶點(diǎn)選擇的重要性。
臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值
對(duì)1,733例SCI患者的調(diào)研顯示，82%四肢癱患者存在AD癥狀，其中僅30%接受治療且98%仍持續(xù)發(fā)作。初步臨床試驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期EES治療可顯著改善頭痛、心悸等血管性癥狀，為開(kāi)發(fā)基于機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)療設(shè)備奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
該研究不僅揭示了SCI后自主神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)機(jī)制，更提供了通過(guò)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)回路的治療范式，為改善脊髓損傷患者生活質(zhì)量提供了新途徑。
參考資料
[1] A neuronal architecture underlying autonomic dysreflexia
