當(dāng)前位置：首頁(yè) >新聞中心 >市場(chǎng)動(dòng)態(tài)


HIFU驅(qū)動(dòng)靶向細(xì)胞焦亡治療基底樣乳腺癌：從基因篩選到血小板膜雜交脂質(zhì)體的協(xié)同機(jī)制探索

  市場(chǎng)動(dòng)態(tài)     |      2025-09-15
摘要：本文推薦通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）聯(lián)合生物信息學(xué)篩選與血小板膜雜交脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)基底樣乳腺癌（BLBC）的靶向細(xì)胞焦亡治療。
基底樣乳腺癌（BLBC）作為最具侵襲性的乳腺癌亞型，因其高度異質(zhì)性和缺乏有效治療靶點(diǎn)而面臨治療困境。細(xì)胞焦亡作為一種炎性程序性細(xì)胞死亡方式，通過(guò)膜穿孔和炎癥因子釋放重塑腫瘤微環(huán)境，為BLBC治療提供了新方向。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）作為非侵入性物理治療手段，不僅能直接消融腫瘤，還可增強(qiáng)藥物遞送效率和免疫應(yīng)答，但其與細(xì)胞焦亡的協(xié)同機(jī)制尚未明確。
關(guān)鍵焦亡相關(guān)基因與藥物篩選：通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中169例BLBC樣本的生物信息學(xué)分析，鑒定出28個(gè)關(guān)鍵焦亡相關(guān)基因（包括AIM2、GSDMC、NLRP3等）。生存分析顯示這些基因與患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（p<0.0001）。結(jié)合ctd和cellminer數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出94種潛在焦亡誘導(dǎo)劑，其中米托蒽醌（mit）經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與hifu協(xié)同作用最強(qiáng)，使4t1細(xì)胞ic50值降低12.91倍。hifu照射（8.4w，30秒）顯著改變20個(gè)焦亡基因表達(dá)，通過(guò)hifu-基因-藥物互作網(wǎng)絡(luò)鎖定20個(gè)候選誘導(dǎo)劑。< div="">
HIFU驅(qū)動(dòng)靶向細(xì)胞焦亡療法治療基底細(xì)胞樣乳腺癌
 圖1 HIFU驅(qū)動(dòng)靶向細(xì)胞焦亡療法治療基底細(xì)胞樣乳腺癌
Plp構(gòu)建與表征：采用薄膜水化-擠出法制備血小板膜雜交脂質(zhì)體（Plp），其粒徑為114.3±3.84 nm，zeta電位-1.00±0.02 mV，載藥量8.07±0.01%，包封率94.78±0.19%。冷凍電鏡顯示Plp呈囊泡狀結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性良好。血小板膜表面的P-選擇素通過(guò)CD44受體介導(dǎo)腫瘤靶向，使Plp的細(xì)胞攝取效率較普通脂質(zhì)體（Lip）提高1.34倍。HIFU處理進(jìn)一步使Plp的腫瘤遞送效率提升2.78倍。
機(jī)制研究：HIFU通過(guò)機(jī)械應(yīng)力下調(diào)IIa類組蛋白去乙?；窰DAC4和HDAC9表達(dá)，導(dǎo)致組蛋白H3K27乙?；℉3K27Ac）水平顯著升高，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并促進(jìn)CTSL基因轉(zhuǎn)錄。Plp與HIFU協(xié)同抑制BCL-2表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體膜電位下降和活性氧（ROS）爆發(fā)（Plp+HIFU組ROS水平為對(duì)照組的1.53倍）。過(guò)量ROS激活caspase-8和NLRP3炎癥小體，切割Gasdermin C（GSDMC）產(chǎn)生N端片段（GSDMC-N），形成細(xì)胞膜孔道引發(fā)焦亡。siRNA敲低CTSL證實(shí)該基因在GSDMC切割中的關(guān)鍵作用。
轉(zhuǎn)錄組學(xué)驗(yàn)證：RNA測(cè)序顯示Plp+HIFU處理組有3784個(gè)基因上調(diào)，1221個(gè)基因下調(diào)。GSEA分析證實(shí)焦亡通路富集（富集分?jǐn)?shù)0.46），KEGG分析顯示細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用和鈣信號(hào)通路激活。雷達(dá)圖顯示IL-6、GSDMC和AIM2表達(dá)分別上調(diào)2.34、2.08和3.46倍。ROS相關(guān)基因表達(dá)譜改變（29個(gè)上調(diào)，12個(gè)下調(diào)）支持氧化應(yīng)激在焦亡中的核心地位。
體內(nèi)療效評(píng)估：Plp+HIFU組腫瘤抑制率達(dá)94.04%，50%小鼠實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退?；铙w熒光成像顯示Plp在腫瘤部位富集強(qiáng)度為L(zhǎng)ip組的2.03倍，聯(lián)合HIFU后進(jìn)一步提升1.59倍。藥代動(dòng)力學(xué)顯示Plp血藥濃度在8h時(shí)為L(zhǎng)ip組的1.82倍。H&E和TUNEL染色顯示顯著腫瘤壞死，Ki67表達(dá)抑制。免疫組化證實(shí)caspase-8、GSDMC-N和H3K27Ac表達(dá)上調(diào)，HDAC4下調(diào)。
闡述了細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)劑的篩選及其與HIFU聯(lián)合治療BLBC的作用機(jī)制研究
圖2 闡述了細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)劑的篩選及其與HIFU聯(lián)合治療BLBC的作用機(jī)制研究
免疫調(diào)控效應(yīng)：Plp+HIFU處理促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟（腫瘤內(nèi)CD80+CD86+ DCs增加1.78倍），CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)1.78倍。脾臟中央記憶T細(xì)胞（CD44+CD62L+）比例顯著升高（CD8+ T細(xì)胞達(dá)46.63%）。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化（比例從17.13%增至31.7%），M2型巨噬細(xì)胞從19.13%降至4.06%。ELISA檢測(cè)顯示腫瘤微環(huán)境中IL-6和IFN-γ水平顯著升高。
結(jié)論：本研究構(gòu)建了HIFU驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)焦亡治療新策略，通過(guò)多組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)MIT作為高效焦亡誘導(dǎo)劑，并創(chuàng)新性采用血小板膜雜交脂質(zhì)體增強(qiáng)靶向遞送。機(jī)制上揭示HIFU通過(guò)表觀遺傳調(diào)控HDAC4/9-H3K27Ac-CTSL軸，協(xié)同Plp激活ROS/caspase-8/NLRP3/GSDMC通路。該策略為BLBC及其他難治性腫瘤提供了物理-化學(xué)-免疫協(xié)同治療新模式。
參考資料
[1] HIFU-Driven Targeted Pyroptosis Therapy in Basal-Like Breast Cancer

 

摘要：本文推薦通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）聯(lián)合生物信息學(xué)篩選與血小板膜雜交脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)基底樣乳腺癌（BLBC）的靶向細(xì)胞焦亡治療。
基底樣乳腺癌（BLBC）作為最具侵襲性的乳腺癌亞型，因其高度異質(zhì)性和缺乏有效治療靶點(diǎn)而面臨治療困境。細(xì)胞焦亡作為一種炎性程序性細(xì)胞死亡方式，通過(guò)膜穿孔和炎癥因子釋放重塑腫瘤微環(huán)境，為BLBC治療提供了新方向。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）作為非侵入性物理治療手段，不僅能直接消融腫瘤，還可增強(qiáng)藥物遞送效率和免疫應(yīng)答，但其與細(xì)胞焦亡的協(xié)同機(jī)制尚未明確。
關(guān)鍵焦亡相關(guān)基因與藥物篩選：通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中169例BLBC樣本的生物信息學(xué)分析，鑒定出28個(gè)關(guān)鍵焦亡相關(guān)基因（包括AIM2、GSDMC、NLRP3等）。生存分析顯示這些基因與患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（p<0.0001）。結(jié)合ctd和cellminer數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出94種潛在焦亡誘導(dǎo)劑，其中米托蒽醌（mit）經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與hifu協(xié)同作用最強(qiáng)，使4t1細(xì)胞ic50值降低12.91倍。hifu照射（8.4w，30秒）顯著改變20個(gè)焦亡基因表達(dá)，通過(guò)hifu-基因-藥物互作網(wǎng)絡(luò)鎖定20個(gè)候選誘導(dǎo)劑。< div="">
HIFU驅(qū)動(dòng)靶向細(xì)胞焦亡療法治療基底細(xì)胞樣乳腺癌
 圖1 HIFU驅(qū)動(dòng)靶向細(xì)胞焦亡療法治療基底細(xì)胞樣乳腺癌
Plp構(gòu)建與表征：采用薄膜水化-擠出法制備血小板膜雜交脂質(zhì)體（Plp），其粒徑為114.3±3.84 nm，zeta電位-1.00±0.02 mV，載藥量8.07±0.01%，包封率94.78±0.19%。冷凍電鏡顯示Plp呈囊泡狀結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性良好。血小板膜表面的P-選擇素通過(guò)CD44受體介導(dǎo)腫瘤靶向，使Plp的細(xì)胞攝取效率較普通脂質(zhì)體（Lip）提高1.34倍。HIFU處理進(jìn)一步使Plp的腫瘤遞送效率提升2.78倍。
機(jī)制研究：HIFU通過(guò)機(jī)械應(yīng)力下調(diào)IIa類組蛋白去乙?；窰DAC4和HDAC9表達(dá)，導(dǎo)致組蛋白H3K27乙酰化（H3K27Ac）水平顯著升高，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并促進(jìn)CTSL基因轉(zhuǎn)錄。Plp與HIFU協(xié)同抑制BCL-2表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體膜電位下降和活性氧（ROS）爆發(fā)（Plp+HIFU組ROS水平為對(duì)照組的1.53倍）。過(guò)量ROS激活caspase-8和NLRP3炎癥小體，切割Gasdermin C（GSDMC）產(chǎn)生N端片段（GSDMC-N），形成細(xì)胞膜孔道引發(fā)焦亡。siRNA敲低CTSL證實(shí)該基因在GSDMC切割中的關(guān)鍵作用。
轉(zhuǎn)錄組學(xué)驗(yàn)證：RNA測(cè)序顯示Plp+HIFU處理組有3784個(gè)基因上調(diào)，1221個(gè)基因下調(diào)。GSEA分析證實(shí)焦亡通路富集（富集分?jǐn)?shù)0.46），KEGG分析顯示細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用和鈣信號(hào)通路激活。雷達(dá)圖顯示IL-6、GSDMC和AIM2表達(dá)分別上調(diào)2.34、2.08和3.46倍。ROS相關(guān)基因表達(dá)譜改變（29個(gè)上調(diào)，12個(gè)下調(diào)）支持氧化應(yīng)激在焦亡中的核心地位。
體內(nèi)療效評(píng)估：Plp+HIFU組腫瘤抑制率達(dá)94.04%，50%小鼠實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退?；铙w熒光成像顯示Plp在腫瘤部位富集強(qiáng)度為L(zhǎng)ip組的2.03倍，聯(lián)合HIFU后進(jìn)一步提升1.59倍。藥代動(dòng)力學(xué)顯示Plp血藥濃度在8h時(shí)為L(zhǎng)ip組的1.82倍。H&E和TUNEL染色顯示顯著腫瘤壞死，Ki67表達(dá)抑制。免疫組化證實(shí)caspase-8、GSDMC-N和H3K27Ac表達(dá)上調(diào)，HDAC4下調(diào)。
闡述了細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)劑的篩選及其與HIFU聯(lián)合治療BLBC的作用機(jī)制研究
圖2 闡述了細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)劑的篩選及其與HIFU聯(lián)合治療BLBC的作用機(jī)制研究
免疫調(diào)控效應(yīng)：Plp+HIFU處理促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟（腫瘤內(nèi)CD80+CD86+ DCs增加1.78倍），CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)1.78倍。脾臟中央記憶T細(xì)胞（CD44+CD62L+）比例顯著升高（CD8+ T細(xì)胞達(dá)46.63%）。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化（比例從17.13%增至31.7%），M2型巨噬細(xì)胞從19.13%降至4.06%。ELISA檢測(cè)顯示腫瘤微環(huán)境中IL-6和IFN-γ水平顯著升高。
結(jié)論：本研究構(gòu)建了HIFU驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)焦亡治療新策略，通過(guò)多組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)MIT作為高效焦亡誘導(dǎo)劑，并創(chuàng)新性采用血小板膜雜交脂質(zhì)體增強(qiáng)靶向遞送。機(jī)制上揭示HIFU通過(guò)表觀遺傳調(diào)控HDAC4/9-H3K27Ac-CTSL軸，協(xié)同Plp激活ROS/caspase-8/NLRP3/GSDMC通路。該策略為BLBC及其他難治性腫瘤提供了物理-化學(xué)-免疫協(xié)同治療新模式。
參考資料
[1] HIFU-Driven Targeted Pyroptosis Therapy in Basal-Like Breast Cancer