摘要：本研究揭示了雌激素（Estr）通過競爭性抑制Tau蛋白與雌激素受體α（ERα）的結(jié)合，有效緩解七氟烷（Sevo）誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。
引言
七氟烷（Sevo）作為常用吸入麻醉劑，其神經(jīng)毒性呈現(xiàn)顯著的年齡依賴性，但性別差異機制尚不明確。既往研究表明睪酮具有保護作用，而雌激素（Estr）的作用機制仍待探索。本研究系統(tǒng)評估了七氟烷對成年、中年和老年雌雄小鼠的神經(jīng)毒性差異，發(fā)現(xiàn)七氟烷選擇性地在中年雌性小鼠中誘發(fā)海馬Tau蛋白過度磷酸化（Tau-Ser202/Thr205和Tau-Ser396/404），伴隨認(rèn)知功能下降、Ca2+信號波動減弱、樹突棘密度降低等神經(jīng)病理改變。
圖1 雌激素通過抑制ERα與Tau蛋白結(jié)合緩解七氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性
結(jié)果
七氟烷的性別特異性神經(jīng)毒性
在中年雌性小鼠中，七氟烷顯著增加海馬Tau-Ser202/Thr205（157.62 ± 18.91 vs 100.00 ± 18.80）和Tau-Ser396/404（169.31 ± 23.62 vs 100.00 ± 17.46）表達，而同齡雄性小鼠未受影響。Morris水迷宮和Y迷宮測試顯示，僅中年雌性小鼠出現(xiàn)探索時間縮短（52.56 ± 2.18 vs 44.13 ± 2.18秒）和平臺穿越次數(shù)減少（中位數(shù)5.0 vs 2.0）。
雌激素的年齡依賴性保護
雌激素補充可逆轉(zhuǎn)中年雌性小鼠的Tau磷酸化（Tau-Ser202/Thr205從161.53 ± 9.03降至122.22 ± 9.03）和認(rèn)知損傷，但老年小鼠因ERα表達下降（30.34 ± 3.98 vs 69.98 ± 4.55）失去響應(yīng)性。通過AAV-ERα-O過表達ERα后，老年小鼠恢復(fù)雌激素敏感性，Tau-Ser396/404水平從100.00 ± 7.35降至53.87 ± 6.01。
分子機制解析
等溫滴定量熱法（ITC）證實Tau與ERα結(jié)合解離常數(shù)（Kd）為3.28 × 10?5 M，七氟烷處理使結(jié)合力增強10倍（Kd=2.20 × 10?6 M）。競爭性ELISA顯示雌激素以IC50=376.2 ng/mL競爭性置換Tau，免疫共沉淀（Co-IP）進一步驗證該相互作用。
討論
該研究首次闡明七氟烷通過增強Tau-ERα結(jié)合干擾雌激素信號傳導(dǎo)，而雌激素治療存在"關(guān)鍵時間窗"。在中年期，充足ERα保障雌激素通過抑制Tau磷酸化（可能經(jīng)由PI3K/Akt/GSK3β通路）發(fā)揮神經(jīng)保護；老年期ERα降解導(dǎo)致治療抵抗，需聯(lián)合基因治療恢復(fù)受體表達。這一發(fā)現(xiàn)為圍手術(shù)期神經(jīng)保護策略的性別差異化設(shè)計提供了理論依據(jù)。
實驗方法
采用AAV介導(dǎo)的ERα基因調(diào)控（AAV-ERα-K/O）、光纖光度法記錄dCA1區(qū)Ca2+信號、高爾基染色分析樹突形態(tài)。統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 22.0，正態(tài)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（IQR）報告。
參考資料
[1] Estrogen Alleviates Sevoflurane-Induced Neurotoxicity by Inhibiting ERα-Tau Binding
摘要：本研究揭示了雌激素（Estr）通過競爭性抑制Tau蛋白與雌激素受體α（ERα）的結(jié)合，有效緩解七氟烷（Sevo）誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。
引言
七氟烷（Sevo）作為常用吸入麻醉劑，其神經(jīng)毒性呈現(xiàn)顯著的年齡依賴性，但性別差異機制尚不明確。既往研究表明睪酮具有保護作用，而雌激素（Estr）的作用機制仍待探索。本研究系統(tǒng)評估了七氟烷對成年、中年和老年雌雄小鼠的神經(jīng)毒性差異，發(fā)現(xiàn)七氟烷選擇性地在中年雌性小鼠中誘發(fā)海馬Tau蛋白過度磷酸化（Tau-Ser202/Thr205和Tau-Ser396/404），伴隨認(rèn)知功能下降、Ca2+信號波動減弱、樹突棘密度降低等神經(jīng)病理改變。
圖1 雌激素通過抑制ERα與Tau蛋白結(jié)合緩解七氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性
結(jié)果
七氟烷的性別特異性神經(jīng)毒性
在中年雌性小鼠中，七氟烷顯著增加海馬Tau-Ser202/Thr205（157.62 ± 18.91 vs 100.00 ± 18.80）和Tau-Ser396/404（169.31 ± 23.62 vs 100.00 ± 17.46）表達，而同齡雄性小鼠未受影響。Morris水迷宮和Y迷宮測試顯示，僅中年雌性小鼠出現(xiàn)探索時間縮短（52.56 ± 2.18 vs 44.13 ± 2.18秒）和平臺穿越次數(shù)減少（中位數(shù)5.0 vs 2.0）。
雌激素的年齡依賴性保護
雌激素補充可逆轉(zhuǎn)中年雌性小鼠的Tau磷酸化（Tau-Ser202/Thr205從161.53 ± 9.03降至122.22 ± 9.03）和認(rèn)知損傷，但老年小鼠因ERα表達下降（30.34 ± 3.98 vs 69.98 ± 4.55）失去響應(yīng)性。通過AAV-ERα-O過表達ERα后，老年小鼠恢復(fù)雌激素敏感性，Tau-Ser396/404水平從100.00 ± 7.35降至53.87 ± 6.01。
分子機制解析
等溫滴定量熱法（ITC）證實Tau與ERα結(jié)合解離常數(shù)（Kd）為3.28 × 10?5 M，七氟烷處理使結(jié)合力增強10倍（Kd=2.20 × 10?6 M）。競爭性ELISA顯示雌激素以IC50=376.2 ng/mL競爭性置換Tau，免疫共沉淀（Co-IP）進一步驗證該相互作用。
討論
該研究首次闡明七氟烷通過增強Tau-ERα結(jié)合干擾雌激素信號傳導(dǎo)，而雌激素治療存在"關(guān)鍵時間窗"。在中年期，充足ERα保障雌激素通過抑制Tau磷酸化（可能經(jīng)由PI3K/Akt/GSK3β通路）發(fā)揮神經(jīng)保護；老年期ERα降解導(dǎo)致治療抵抗，需聯(lián)合基因治療恢復(fù)受體表達。這一發(fā)現(xiàn)為圍手術(shù)期神經(jīng)保護策略的性別差異化設(shè)計提供了理論依據(jù)。
實驗方法
采用AAV介導(dǎo)的ERα基因調(diào)控（AAV-ERα-K/O）、光纖光度法記錄dCA1區(qū)Ca2+信號、高爾基染色分析樹突形態(tài)。統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 22.0，正態(tài)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（IQR）報告。
參考資料
[1] Estrogen Alleviates Sevoflurane-Induced Neurotoxicity by Inhibiting ERα-Tau Binding
