摘要：研究突破性發(fā)現(xiàn)組成型表達的COX-1（環(huán)氧化酶-1）在AD（阿爾茨海默?。┪⒛z質(zhì)細胞激活中的核心作用。
阿爾茨海默?。ˋD）長期以來被視為由β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過度磷酸化主導(dǎo)的疾病，但近年研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥才是推動疾病進展的"隱形引擎"。其中，被稱為"管家酶"的環(huán)氧化酶-1（COX-1）在AD患者腦內(nèi)異?；钴S，卻長期被科學(xué)界忽視。這項發(fā)表在《Translational Neurodegeneration》的研究猶如打開潘多拉魔盒，首次揭示COX-1通過前列腺素E2（PGE2）信號通路點燃神經(jīng)炎癥風(fēng)暴的全新機制，為阻斷AD進程提供了精準靶點。
研究團隊采用多組學(xué)聯(lián)合作戰(zhàn)策略：通過單細胞轉(zhuǎn)錄組分析ssREAD和ROSMAP隊列的人腦樣本鎖定COX-1的細胞定位；構(gòu)建COX-1基因敲除（KO）的5xFAD小鼠模型驗證功能；結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)印跡解析PGE2/EP2R-cAMP-PKA-NF-κB信號級聯(lián)；最后通過Morris水迷宮等行為學(xué)測試評估認知改善效果。
圖1 解除COX-1武裝以阻斷阿爾茨海默病炎癥進程：臨床前研究見解與轉(zhuǎn)化潛力
COX-1在AD中的時空表達特征
單細胞測序顯示COX-1在AD患者和小鼠模型的微膠質(zhì)細胞中特異性上調(diào)，且表達水平隨疾病進展階梯式增長。令人驚訝的是，這種變化在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中幾乎檢測不到，暗示COX-1是微膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)的專屬"開關(guān)"。
基因干預(yù)的全局效應(yīng)
COX-1 KO小鼠展現(xiàn)出三重保護：海馬和皮層Aβ斑塊減少50%、NLRP3炎癥小體活性降低、空間記憶能力顯著改善。這證實抑制COX-1能同時打擊AD的病理標志和功能損害，實現(xiàn)"一石三鳥"的治療效果。
信號通路的分子偵探
研究人員像拼圖般還原出完整信號鏈：COX-1催化產(chǎn)生的PGE2結(jié)合EP2受體后，通過cAMP-PKA通路激活NF-κB，進而啟動NLRP3炎癥小體的組裝。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋為何傳統(tǒng)COX-2抑制劑在AD臨床試驗中折戟，更指明EP2R拮抗劑可能是更安全的替代方案。
圖2 AD大腦中神經(jīng)炎癥信號傳導(dǎo)的示意圖
意料之外的神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)聯(lián)
盡管未直接研究多巴胺（DA）系統(tǒng)，但數(shù)據(jù)暗示COX-1與DA信號存在神秘交匯——兩者共享cAMP第二信使，且AD患者普遍存在DA能神經(jīng)元退化。這為理解為何AD患者常伴情緒障礙提供了新視角。
這項研究的意義猶如在AD治療領(lǐng)域投下"深水炸彈"：首先，它顛覆了COX-1僅是生理性酶的傳統(tǒng)認知，確立其作為病理性靶標的地位；其次，闡明EP2R拮抗劑可規(guī)避傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的出血風(fēng)險，為臨床轉(zhuǎn)化指明方向；最后，揭示的神經(jīng)炎癥-多巴胺系統(tǒng)交叉對話，為開發(fā)"一藥多靶"的聯(lián)合療法奠定基礎(chǔ)。正如研究者Gilda Loffredo和Marcello D'Amelio強調(diào)的，未來需聚焦兩個突破點：開發(fā)能穿透血腦屏障的高選擇性COX-1抑制劑，以及在疾病更早期（如輕度認知障礙階段）進行干預(yù)。這項研究不僅為AD治療開辟新戰(zhàn)線，更可能重塑整個神經(jīng)退行性疾病的治療范式。
參考資料
[1] Disarming COX-1 to disrupt Alzheimer’s inflammatory trajectory: preclinical insights and translational promise
摘要：研究突破性發(fā)現(xiàn)組成型表達的COX-1（環(huán)氧化酶-1）在AD（阿爾茨海默?。┪⒛z質(zhì)細胞激活中的核心作用。
阿爾茨海默?。ˋD）長期以來被視為由β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過度磷酸化主導(dǎo)的疾病，但近年研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥才是推動疾病進展的"隱形引擎"。其中，被稱為"管家酶"的環(huán)氧化酶-1（COX-1）在AD患者腦內(nèi)異?；钴S，卻長期被科學(xué)界忽視。這項發(fā)表在《Translational Neurodegeneration》的研究猶如打開潘多拉魔盒，首次揭示COX-1通過前列腺素E2（PGE2）信號通路點燃神經(jīng)炎癥風(fēng)暴的全新機制，為阻斷AD進程提供了精準靶點。
研究團隊采用多組學(xué)聯(lián)合作戰(zhàn)策略：通過單細胞轉(zhuǎn)錄組分析ssREAD和ROSMAP隊列的人腦樣本鎖定COX-1的細胞定位；構(gòu)建COX-1基因敲除（KO）的5xFAD小鼠模型驗證功能；結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)印跡解析PGE2/EP2R-cAMP-PKA-NF-κB信號級聯(lián)；最后通過Morris水迷宮等行為學(xué)測試評估認知改善效果。
圖1 解除COX-1武裝以阻斷阿爾茨海默病炎癥進程：臨床前研究見解與轉(zhuǎn)化潛力
COX-1在AD中的時空表達特征
單細胞測序顯示COX-1在AD患者和小鼠模型的微膠質(zhì)細胞中特異性上調(diào)，且表達水平隨疾病進展階梯式增長。令人驚訝的是，這種變化在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中幾乎檢測不到，暗示COX-1是微膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)的專屬"開關(guān)"。
基因干預(yù)的全局效應(yīng)
COX-1 KO小鼠展現(xiàn)出三重保護：海馬和皮層Aβ斑塊減少50%、NLRP3炎癥小體活性降低、空間記憶能力顯著改善。這證實抑制COX-1能同時打擊AD的病理標志和功能損害，實現(xiàn)"一石三鳥"的治療效果。
信號通路的分子偵探
研究人員像拼圖般還原出完整信號鏈：COX-1催化產(chǎn)生的PGE2結(jié)合EP2受體后，通過cAMP-PKA通路激活NF-κB，進而啟動NLRP3炎癥小體的組裝。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋為何傳統(tǒng)COX-2抑制劑在AD臨床試驗中折戟，更指明EP2R拮抗劑可能是更安全的替代方案。
圖2 AD大腦中神經(jīng)炎癥信號傳導(dǎo)的示意圖
意料之外的神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)聯(lián)
盡管未直接研究多巴胺（DA）系統(tǒng)，但數(shù)據(jù)暗示COX-1與DA信號存在神秘交匯——兩者共享cAMP第二信使，且AD患者普遍存在DA能神經(jīng)元退化。這為理解為何AD患者常伴情緒障礙提供了新視角。
這項研究的意義猶如在AD治療領(lǐng)域投下"深水炸彈"：首先，它顛覆了COX-1僅是生理性酶的傳統(tǒng)認知，確立其作為病理性靶標的地位；其次，闡明EP2R拮抗劑可規(guī)避傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的出血風(fēng)險，為臨床轉(zhuǎn)化指明方向；最后，揭示的神經(jīng)炎癥-多巴胺系統(tǒng)交叉對話，為開發(fā)"一藥多靶"的聯(lián)合療法奠定基礎(chǔ)。正如研究者Gilda Loffredo和Marcello D'Amelio強調(diào)的，未來需聚焦兩個突破點：開發(fā)能穿透血腦屏障的高選擇性COX-1抑制劑，以及在疾病更早期（如輕度認知障礙階段）進行干預(yù)。這項研究不僅為AD治療開辟新戰(zhàn)線，更可能重塑整個神經(jīng)退行性疾病的治療范式。
參考資料
[1] Disarming COX-1 to disrupt Alzheimer’s inflammatory trajectory: preclinical insights and translational promise
