摘要：研究人員利用人工智能識(shí)別了古菌中此前未知的化合物。
它們?cè)诜序v的酸液、深海噴口和鹽灘中生存了數(shù)十億年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被稱(chēng)為古菌的微生物——正在為對(duì)抗當(dāng)今最緊迫的健康威脅之一——抗生素耐藥性——提供一種新的武器。
在《自然微生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員利用人工智能識(shí)別古菌中以前未知的化合物，這些化合物可以促進(jìn)下一代抗生素的開(kāi)發(fā)。
賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（Penn Engineering）生物工程和化學(xué)與生物分子工程系副教授、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和微生物學(xué)系副教授、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)系副教授、該論文的資深作者César de la Fuente說(shuō)道：“以前尋找新抗生素的努力主要關(guān)注真菌、細(xì)菌和動(dòng)物?！?/div>
過(guò)去，de la Fuente 的實(shí)驗(yàn)室曾利用人工智能模型從一系列意想不到的來(lái)源中識(shí)別候選抗生素，從滅絕生物的 DNA到動(dòng)物毒液中的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)在，他們將這些工具應(yīng)用于一組新的數(shù)據(jù)：數(shù)百種古代微生物的蛋白質(zhì)。de la Fuente 說(shuō)：“生命中還有另一個(gè)全新的領(lǐng)域等待探索?！?/div>
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
探索微生物前沿
與細(xì)菌和真核生物（包括植物、動(dòng)物和真菌）不同，古菌在生命之樹(shù)上占據(jù)著自己的分支。
盡管在顯微鏡下，古菌與細(xì)菌相似，但它們?cè)诨?、?xì)胞膜和生物化學(xué)方面有著根本的不同。這些差異使它們能夠在地球上一些最極端的環(huán)境中生存，從過(guò)熱的海底熱泉到黃石國(guó)家公園那樣的酷熱溫泉。
由于古菌常常在其他生物難以生存的環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)——承受巨大的壓力、有毒化學(xué)物質(zhì)和極端溫度——它們的生物學(xué)特性以不同尋常的方式進(jìn)化。這使得它們成為一個(gè)充滿(mǎn)希望但尚未開(kāi)發(fā)的新型分子工具來(lái)源，包括一些可能像抗生素一樣起作用但作用機(jī)制與目前使用的抗生素不同的化合物。
“我們之所以對(duì)古菌感興趣，是因?yàn)樗鼈儽仨氃谔厥猸h(huán)境下進(jìn)化出生化防御機(jī)制，”德拉富恩特實(shí)驗(yàn)室的研究員、論文共同第一作者M(jìn)arcelo Torres說(shuō)道?！拔覀兿?，如果它們?cè)谀菢拥臈l件下存活了數(shù)十億年，或許它們已經(jīng)進(jìn)化出了獨(dú)特的方法來(lái)對(duì)抗微生物競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，或許我們可以從中學(xué)習(xí)?！?/div>
利用人工智能尋找抗生素
為了發(fā)現(xiàn)古菌中隱藏的潛在抗生素化合物，研究人員求助于人工智能。該團(tuán)隊(duì)利用了APEX的更新版本，這是de la Fuente實(shí)驗(yàn)室最初開(kāi)發(fā)的一種人工智能工具，用于識(shí)別古生物學(xué)中的候選抗生素，包括猛犸象等已滅絕動(dòng)物的蛋白質(zhì)。
在觀(guān)察了數(shù)千種具有已知抗菌特性的肽（氨基酸短鏈）后，APEX 可以預(yù)測(cè)給定氨基酸序列產(chǎn)生類(lèi)似效果的可能性。
通過(guò)對(duì)數(shù)千種額外的肽和有關(guān)導(dǎo)致人類(lèi)疾病的細(xì)菌的信息對(duì) APEX 1.1 進(jìn)行重新訓(xùn)練，研究人員準(zhǔn)備了該工具來(lái)預(yù)測(cè)古細(xì)菌中哪些肽可能會(huì)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。
掃描233種古菌，發(fā)現(xiàn)了超過(guò)12000種候選抗生素。研究人員將這些分子命名為“古菌素”，化學(xué)分析顯示，它們與已知的抗菌肽（AMP）存在差異，尤其是在電荷分布方面。
研究人員隨后選擇了80種古菌素來(lái)對(duì)抗實(shí)際細(xì)菌?！霸噲D一次找到一個(gè)分子的新抗生素就像大海撈針，” de la Fuente實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、該論文的另一位共同第一作者Fangping Wan說(shuō)?！叭斯ぶ悄芡ㄟ^(guò)識(shí)別針可能的位置來(lái)加快這一過(guò)程?！?/div>
圖2 APEX人工智能模型對(duì)古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
圖2 APEX人工智能模型對(duì)古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
與現(xiàn)有抗生素相當(dāng)
抗生素的作用機(jī)制多種多樣。有些抗生素會(huì)在細(xì)菌細(xì)胞膜上打孔，而有些則會(huì)抑制細(xì)菌制造蛋白質(zhì)的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)已知的攻擊細(xì)菌外部防御系統(tǒng)的AMP不同，古菌素似乎從細(xì)菌內(nèi)部拔掉插頭，擾亂維持細(xì)胞存活的電信號(hào)。
在針對(duì)一系列致病耐藥細(xì)菌的測(cè)試中，80種古菌素中93%表現(xiàn)出對(duì)至少一種細(xì)菌的抗菌活性。研究人員隨后選擇了三種古菌素在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試。
單次給藥四天后，這些古菌素均能抑制一種常在醫(yī)院內(nèi)感染的耐藥細(xì)菌的傳播。其中一種化合物表現(xiàn)出與多粘菌素B相當(dāng)?shù)幕钚裕嗾尘谺是一種常用于對(duì)抗耐藥性感染的最后一道防線(xiàn)的抗生素。
“這項(xiàng)研究表明，古菌中可能蘊(yùn)藏著許多抗生素等待被發(fā)現(xiàn)，隨著越來(lái)越多的細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性，在非常規(guī)場(chǎng)所尋找新的抗生素來(lái)替代它們至關(guān)重要。”
未來(lái)研究
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃進(jìn)一步增強(qiáng) APEX，使其能夠根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)候選藥物，從而提升該工具的準(zhǔn)確性。研究人員還希望更好地了解古菌素的長(zhǎng)期療效和安全性，并有朝一日將其應(yīng)用于人體臨床試驗(yàn)。
“這僅僅是個(gè)開(kāi)始，古菌是最古老的生命形式之一，顯然有很多東西可以教我們?nèi)绾螒?zhàn)勝當(dāng)今面臨的病原體?！?/div>
參考資料
[1] Deep learning reveals antibiotics in the archaeal proteome
摘要：研究人員利用人工智能識(shí)別了古菌中此前未知的化合物。
它們?cè)诜序v的酸液、深海噴口和鹽灘中生存了數(shù)十億年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被稱(chēng)為古菌的微生物——正在為對(duì)抗當(dāng)今最緊迫的健康威脅之一——抗生素耐藥性——提供一種新的武器。
在《自然微生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員利用人工智能識(shí)別古菌中以前未知的化合物，這些化合物可以促進(jìn)下一代抗生素的開(kāi)發(fā)。
賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（Penn Engineering）生物工程和化學(xué)與生物分子工程系副教授、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和微生物學(xué)系副教授、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)系副教授、該論文的資深作者César de la Fuente說(shuō)道：“以前尋找新抗生素的努力主要關(guān)注真菌、細(xì)菌和動(dòng)物?！?/div>
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
過(guò)去，de la Fuente 的實(shí)驗(yàn)室曾利用人工智能模型從一系列意想不到的來(lái)源中識(shí)別候選抗生素，從滅絕生物的 DNA到動(dòng)物毒液中的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)在，他們將這些工具應(yīng)用于一組新的數(shù)據(jù)：數(shù)百種古代微生物的蛋白質(zhì)。de la Fuente 說(shuō)：“生命中還有另一個(gè)全新的領(lǐng)域等待探索。”
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
探索微生物前沿
與細(xì)菌和真核生物（包括植物、動(dòng)物和真菌）不同，古菌在生命之樹(shù)上占據(jù)著自己的分支。
盡管在顯微鏡下，古菌與細(xì)菌相似，但它們?cè)诨颉⒓?xì)胞膜和生物化學(xué)方面有著根本的不同。這些差異使它們能夠在地球上一些最極端的環(huán)境中生存，從過(guò)熱的海底熱泉到黃石國(guó)家公園那樣的酷熱溫泉。
由于古菌常常在其他生物難以生存的環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)——承受巨大的壓力、有毒化學(xué)物質(zhì)和極端溫度——它們的生物學(xué)特性以不同尋常的方式進(jìn)化。這使得它們成為一個(gè)充滿(mǎn)希望但尚未開(kāi)發(fā)的新型分子工具來(lái)源，包括一些可能像抗生素一樣起作用但作用機(jī)制與目前使用的抗生素不同的化合物。
“我們之所以對(duì)古菌感興趣，是因?yàn)樗鼈儽仨氃谔厥猸h(huán)境下進(jìn)化出生化防御機(jī)制，”德拉富恩特實(shí)驗(yàn)室的研究員、論文共同第一作者M(jìn)arcelo Torres說(shuō)道?！拔覀兿?，如果它們?cè)谀菢拥臈l件下存活了數(shù)十億年，或許它們已經(jīng)進(jìn)化出了獨(dú)特的方法來(lái)對(duì)抗微生物競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，或許我們可以從中學(xué)習(xí)?！?/div>
利用人工智能尋找抗生素
為了發(fā)現(xiàn)古菌中隱藏的潛在抗生素化合物，研究人員求助于人工智能。該團(tuán)隊(duì)利用了APEX的更新版本，這是de la Fuente實(shí)驗(yàn)室最初開(kāi)發(fā)的一種人工智能工具，用于識(shí)別古生物學(xué)中的候選抗生素，包括猛犸象等已滅絕動(dòng)物的蛋白質(zhì)。
在觀(guān)察了數(shù)千種具有已知抗菌特性的肽（氨基酸短鏈）后，APEX 可以預(yù)測(cè)給定氨基酸序列產(chǎn)生類(lèi)似效果的可能性。
通過(guò)對(duì)數(shù)千種額外的肽和有關(guān)導(dǎo)致人類(lèi)疾病的細(xì)菌的信息對(duì) APEX 1.1 進(jìn)行重新訓(xùn)練，研究人員準(zhǔn)備了該工具來(lái)預(yù)測(cè)古細(xì)菌中哪些肽可能會(huì)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。
掃描233種古菌，發(fā)現(xiàn)了超過(guò)12000種候選抗生素。研究人員將這些分子命名為“古菌素”，化學(xué)分析顯示，它們與已知的抗菌肽（AMP）存在差異，尤其是在電荷分布方面。
研究人員隨后選擇了80種古菌素來(lái)對(duì)抗實(shí)際細(xì)菌?！霸噲D一次找到一個(gè)分子的新抗生素就像大海撈針，” de la Fuente實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、該論文的另一位共同第一作者Fangping Wan說(shuō)?！叭斯ぶ悄芡ㄟ^(guò)識(shí)別針可能的位置來(lái)加快這一過(guò)程?！?/div>
圖2 APEX人工智能模型對(duì)古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
圖2 APEX人工智能模型對(duì)古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
與現(xiàn)有抗生素相當(dāng)
抗生素的作用機(jī)制多種多樣。有些抗生素會(huì)在細(xì)菌細(xì)胞膜上打孔，而有些則會(huì)抑制細(xì)菌制造蛋白質(zhì)的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)已知的攻擊細(xì)菌外部防御系統(tǒng)的AMP不同，古菌素似乎從細(xì)菌內(nèi)部拔掉插頭，擾亂維持細(xì)胞存活的電信號(hào)。
在針對(duì)一系列致病耐藥細(xì)菌的測(cè)試中，80種古菌素中93%表現(xiàn)出對(duì)至少一種細(xì)菌的抗菌活性。研究人員隨后選擇了三種古菌素在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試。
單次給藥四天后，這些古菌素均能抑制一種常在醫(yī)院內(nèi)感染的耐藥細(xì)菌的傳播。其中一種化合物表現(xiàn)出與多粘菌素B相當(dāng)?shù)幕钚?，多粘菌素B是一種常用于對(duì)抗耐藥性感染的最后一道防線(xiàn)的抗生素。
“這項(xiàng)研究表明，古菌中可能蘊(yùn)藏著許多抗生素等待被發(fā)現(xiàn)，隨著越來(lái)越多的細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性，在非常規(guī)場(chǎng)所尋找新的抗生素來(lái)替代它們至關(guān)重要?！?/div>
未來(lái)研究
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃進(jìn)一步增強(qiáng) APEX，使其能夠根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)候選藥物，從而提升該工具的準(zhǔn)確性。研究人員還希望更好地了解古菌素的長(zhǎng)期療效和安全性，并有朝一日將其應(yīng)用于人體臨床試驗(yàn)。
“這僅僅是個(gè)開(kāi)始，古菌是最古老的生命形式之一，顯然有很多東西可以教我們?nèi)绾螒?zhàn)勝當(dāng)今面臨的病原體。”
參考資料
[1] Deep learning reveals antibiotics in the archaeal proteome
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